*仅供医学专业人士阅读参考华星配资
突破性生存获益！中位OS预计超4年，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来新希望。
引言
随着EGFR-TKI的迭代发展，EGFR敏感突变晚期（NSCLC）患者的生存预后已显著改善，但追求更长生存期和更优生活质量仍是核心目标。在此背景下，基于关键性 III 期 MARIPOSA 研究的数据，2025年8月5日，国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗。这一联合疗法的获批标志着 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 一线治疗领域正式迈入 “双抗治疗” 新时代，为中国肺癌患者带来了治疗新选择。值此契机，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授和附属胸科医院简红教授就当前治疗现状、研究数据及临床意义进行深入解读，以启迪临床实践。
（NMPA官网获批截图）
EGFR敏感突变（19外显子缺失和L858R点突变）在全部EGFR突变中占比高达85%-90%，针对这类患者群体的NSCLC治疗策略有着极为重要的意义。能否请您结合临床实践，谈谈目前EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的现状?
王佳蕾教授
当前的临床实践中，针对EGFR敏感突变（19外显子缺失和L858R点突变）晚期NSCLC患者，第三代EGFR-TKI是当前的标准一线治疗方案，显著延长了患者的生存期。然而，耐药性仍是其面临的主要挑战。与第一代/第二代EGFR-TKI耐药机制主要集中于T790M突变不同，第三代EGFR-TKI的耐药机制则更为复杂，常见的包括C797S突变、MET扩增、病理类型的转化、旁路激活，甚至约半数患者的耐药机制尚未明确[1]，这无疑给后续治疗增加了难度。
面对耐药瓶颈，仍有许多治疗方案在这一治疗领域内进行探索。例如，化疗联合第三代EGFR-TKI的方案虽然可以延长无进展生存期（PFS），但其较高的化疗相关血液学毒性发生率显著影响患者生活质量，尤其对高龄或体能状态较差的患者适用性有限[2]。与此同时，第四代EGFR-TKI针对特定耐药突变（如C797S）的早期研究虽有部分获益[3]，但整体有效率较低，未达理想预期，且耐药问题尚未解决，目前仍处于后线治疗的探索阶段；抗血管生成药物联合第三代药物的尝试也尚未显示明确的生存获益[4-7]。因此，亟需探索新的治疗策略以进一步提升一线治疗的临床获益。
值得关注的是，EGFR-TKI联合靶向治疗是当前的热点探索方向。其中，靶向EGFR/MET的双特异性抗体埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI兰泽替尼在III期MARIPOSA研究中展现出突破性的生存获益，中位总生存期（OS）预计超过4年[8]，PFS也显著延长，对脑转移以及高风险人群同样展现良好优势。这种“去化疗”模式为不耐受传统化疗毒性的患者提供了新的治疗选择。
基于III期MARIPOSA研究，埃万妥单抗联合兰泽替尼已获批EGFR突变晚期NSCLC一线治疗适应症。能否请您分享相关研究成果，并谈谈该方案获批将会对临床实践产生怎样的影响？
简红教授
III期MARIPOSA研究的阳性结果是埃万妥单抗联合兰泽替尼获批的关键依据。该方案通过协同阻断EGFR/MET双通路及免疫激活机制，实现了生存获益的显著提升。
MARIPOSA研究的最终OS分析显示[8]，埃万妥单抗联合兰泽替尼组相比奥希替尼组显著降低了25%的死亡风险（HR=0.75，P<0.005），中位OS延长超过1年，并且中位OS预计可超过4年。值得注意的是，联合组3年OS率达到60%，较奥希替尼组（51%）提升了9%；至42个月时仍保持12%的生存优势（56% vs 44%），并且OS获益随时间推移呈现扩大趋势。
在颅内疗效方面，该方案同样实现了突破性提升。埃万妥单抗联合兰泽替尼组在颅内疾病控制方面表现尤为突出，其3年颅内无进展生存（icPFS）率达36%，是奥希替尼组（18%）的2倍；颅内缓解持续时间（icDoR）也延长至35.7个月，奥希替尼组为29.6个月，为脑转移患者提供了更持久的疾病控制。
此外，该方案在优化耐药谱方面也表现优异，通过阻断EGFR/MET双通路、受体降解、免疫细胞激活三重作用机制延缓了耐药的发生。研究数据揭示[9]，奥希替尼组耐药后MET扩增发生率高达13.6%，而联合组仅4.4%（P=0.017）；同时，TP53突变耐药率（9.7% vs 12.9%）和小细胞转化率（0.9% vs 2.9%）亦有所降低，为后续治疗保留了更多选择空间。
安全性方面，不良事件主要为1-2级，且多与EGFR和MET抑制相关，未出现新的安全性信号。特别重要的是，埃万妥单抗联合治疗的不良事件多发生于治疗早期（0-4个月），现有预防措施（如COCOON、SKIPPirr等策略）可显著降低关键不良事件的发生率[10-12]。
随着埃万妥单抗联合兰泽替尼方案一线适应症的获批，埃万妥单抗联合兰泽替尼有望成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新的标准治疗方案，尤其为脑转移、肝转移或TP53共突变的高危人群提供了重要的新治疗选择。同时，埃万妥单抗联合治疗方案的获批也推动了毒性管理模式的转变，通过主动预防策略的应用，实现了从“被动处理”向“主动防控”的进步。更为关键的是，MARIPOSA研究的数据有力验证了双靶点协同的价值，引领靶向治疗正式进入“双抗时代”。
MARIPOSA研究中除了埃万妥单抗联合兰泽替尼的疗效数据令人惊艳外，您认为该研究还有哪些其他亮点？
王佳蕾教授
MARIPOSA研究的亮点体现在多个维度，其研究设计的严谨性与高证据等级值得称道。MARIPOSA是一项全球多中心III期临床试验，共纳入1074例初治EGFR突变晚期NSCLC患者。其采用的2:2:1随机分组设计（联合治疗组 vs. 奥希替尼单药组 vs. 兰泽替尼单药组）非常关键，不仅直接对比了当前的标准治疗奥希替尼，还通过设置兰泽替尼单药组深入解析了联合方案的贡献，为研究结论提供了高等级的循证医学支持。研究结果发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）[13]，进一步彰显了其数据的权威性和影响力。
深入机制层面，该研究揭示了独特的双重靶向机制如何突破耐药瓶颈。埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）联合兰泽替尼（第三代EGFR-TKI）通过三重协同机制实现增效。在胞外，双抗同时抑制EGFR和MET通路，有效阻断了旁路激活；进入胞内，它诱导EGFR受体内吞降解，减少了突变蛋白的累积；此外其还有免疫激活作用，埃万妥单抗通过Fc优化结构提高了与NK细胞、单核细胞及巨噬细胞表面受体的结合能力，从而触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），持久的发挥免疫激活杀伤效应，从而实现长期疾病控制[14]。这种多通路协同作用从源头上抑制了EGFR-TKI常见的耐药机制（如MET扩增、未知耐药等），为长期疾病控制奠定了坚实基础。
研究的全面性还体现在预设终点与亚组分析上。它不仅成功达成了主要终点PFS的显著改善，还前瞻性地预设了颅内疗效、症状进展时间（TTSP）、PFS2等关键次要终点。广泛的亚组分析进一步证实了该方案疗效的一致性，在所有预设人群（包括脑转移患者、亚裔/非亚裔人群、不同EGFR突变类型患者）中均观察到了显著的OS获益。
埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在EGFR突变晚期NSCLC患者中展现了显著的生存获益。能否请您谈谈该方案在哪些亚组人群中更具优势？
简红教授
埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在多个特定的高危亚组人群中显示出尤为突出的优势。
对于TP53共突变患者，这类患者通常对EGFR-TKI存在原发耐药和快速进展，传统单药治疗效果有限。MARIPOSA研究带来了希望，TP53共突变患者接受联合治疗的中位PFS达到18.2个月，较奥希替尼单药的12.9个月显著延长了5.3个月（HR=0.65），疾病进展或死亡风险降低了35%[15]。尤为关键的是，埃万妥单抗联合兰泽替尼是目前唯一一个在TP53共突变人群中于III期大型随机对照研究中取得显著PFS获益的一线治疗方案，为这类预后不良的患者提供了更优选择。
肝脏是包括NSCLC在内的多种实体瘤常见的转移部位之一，肝转移的发生会显著影响多种实体瘤患者的生存，导致疾病侵袭性更强、患者预后更差。而埃万妥单抗联合兰泽替尼方案使这类患者的中位PFS提升至18.2个月（HR=0.58），疾病进展或死亡风险降低了42%[15]，显示出对这一传统难治亚群的突出优势。
对于脑转移患者，其颅内疗效优势更为显著，三年icPFS率较奥希替尼翻倍（36% vs 18%），icDoR延长至35.7个月（对照组29.6个月）。特别值得注意的是，在预设的脑转移亚组中，OS获益相比总人群更为明显，死亡风险显著降低了33%（HR=0.67），充分证实了该方案优异的颅内抗活性。
此外，从机制上讲，该方案对于原发MET异常患者也具有潜在优势。MET通路活化是第三代EGFR-TKI最常见的耐药机制之一[16]，MET通路激活可绕过EGFR抑制，促进肿瘤细胞存活和增殖。埃万妥单抗能够同时抑制EGFR和MET通路，阻断两种信号传导，为延缓这类患者的耐药提供了理论依据。
综合来看，TP53突变患者、存在肝转移或脑转移的患者以及潜在MET异常的患者，从埃万妥单抗联合兰泽替尼方案中可能取得更多获益。该方案通过多重机制的协同作用，有效克服了传统EGFR-TKI在这些高危亚组中的疗效瓶颈。未来结合生物标志物的深入研究，有望进一步优化患者的筛选和治疗策略。
总结
埃万妥单抗联合兰泽替尼的国内获批，标志着EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗正式迈入“双抗时代”。这一创新方案通过协同阻断关键信号通路并激活免疫机制，实现了患者生存期的显著提升，中位OS预计超4年，为长生存目标带来突破性进展。同时，该方案展现出优异的颅内疾病控制能力，并有效优化耐药谱，显著延缓耐药发生。尤其重要的是，它为传统治疗困境下的高危患者群体（如脑转移、肝转移及伴随特定基因异常者）提供了极具前景的新选择。这一里程碑式的进展不仅将改变临床实践格局，更引领着靶向治疗向更高效、更精准的多通路协同模式发展。
专家简介
王佳蕾教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 胸部肿瘤专科主任
主任医师 硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤内科专委会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、小细胞专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会 委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会、脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会 常委
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
《中华医学杂志》英文版 编委
《中华转移性肿瘤杂志》 编委
专家简介
简红 教授
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科 主任医师
硕士研究生导师
中国老年学会老年肿瘤专业委员会 委员
上海市医学会胸部肿瘤学组 委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会 常务委员
上海市科学技术专家库成员
长期从事呼吸内科及胸部肿瘤疾病的临床治疗及诊断，对胸部肿瘤及疑难病症的诊断和鉴别诊断有丰富经验，擅长肺癌的诊断、化疗、靶向治疗和多学科综合治疗。
参考文献：
[1]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.
[2]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[3]Elamin Y, Nagasaka M, Shum I, et al. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. 2023 ASCO. Abstract 9011.
[4]Zhou Q, Xu CR, Cheng Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell. 2021;39(9):1279-1291.e3.
[5]Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):625-635.
[6]Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1655-1669.
[7]Kenmotsu H, Wakuda K, Mori K, et al. Randomized Phase 2 Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib for Untreated Patients With Nonsquamous NSCLC Harboring EGFR Mutations: WJOG9717L Study. J Thorac Oncol. 2022;17(9):1098-1108.
[8]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.
[9]BesseB, LeeSH, LuS, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: An early analysis from the phase III MARIPOSA study. 2024 ESMO. LBA55.
[10]Nicolas G, Li WM, Alexander lS, et al.Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib:Early success of the COCOON trial.2025 ELCC. 10MO.
[11]Feldman JL, Cho BC, Li W, et al. Dermatologic prophylaxis and impact on patient-reported outcomes in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib: Results from the phase 2 COCOON trial. 2025 ASCO. Abstract 8641.
[12]Spira AI, Paz-Ares L, Han JY, et al. Preventing Infusion-Related Reactions With Intravenous Amivantamab-Results From SKIPPirr,a Phase 2 Study:A Brief Report.J Thorac Oncol. Published online January 24,2025.
[13]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.
[14]Brazel D, Nagasaka M. The development of amivantamab for the treatment of non-small cell lung cancer. Respir Res. 2023 Oct 25;24(1):256.
[15]Felip E, Cho BC, Gutiérrez V, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.
[16]Passaro A, Jänne PA, Mok T, et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):377-391.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
网眼查提示：文章来自网络，不代表本站观点。
- 上一篇：深资管 千岛群岛发生5.7级地震，震源深度10千米
- 下一篇：没有了
相关文章
沪深京指数
热点资讯
